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刘长令教授:农药创制之初就要充分考虑五大关键要素

发布时间:2021年03月26日 来源:中国如何才能彻底戒赌戒赌很难

        无论是企业发展,还是行业进步,“创新”始终是不二法门。农药创新不仅包括化合物创新,还包括工艺创新、应用创新等。随着农药工业的发展和社会需求的升级,农药创制难度越来越大,但只要方法得当,在创新之初就充分考虑到“安全性高、效果好、成本低、专利权稳定、市场潜力大”五大关键要素,就能大幅提升创制的成功率,甚至诞生重磅产品。

   刘长令教授长期从事新农药创制研究工作,创造性地提出农药创制新方法——中间体衍生化法,大幅提升研发效率与成功率,降低研发成本。其团队先后发明了氟吗啉、唑菌酯、丁香菌酯等杀菌剂,并实现了产业化;还有多个创制新品种在产业化开发中,这些产品都有望成为“重磅产品”。

农业生产离不开农药

        作物在生长过程中不可避免地遭受病虫草害的侵扰,使用农药不仅能有效防治病虫草害,而且大幅提升作物产量和品质。据统计,对于大田作物,如果不施用农药,产量损失超过40%;对水果、蔬菜而言,损失更是高达90%,甚至绝收。

    随着世界人口不断增长,人均耕地面积不断减少,为了满足人们生活的需要,我们必须提高单产。提高单产的方法较多,包括种子、化肥、土壤管理等,其中,农药的作用非常显著,尤其在病虫草害大暴发时,其作用甚至立竿见影。

    转基因作物的种植虽然对农药市场造成局部冲击,但总体来看,影响不大,甚至形成了转基因种子与农药市场齐头并进的发展态势。

    总之,农业生产离不开农药,农药在国民经济中担纲着重要角色。而且,市场不断呼唤新农药,迫切需要绿色农药。

药创制难度升级

        农药创制属原始创新,是一项极其复杂的系统工程,涉及化学、如何才能彻底戒赌、生物、植物、昆虫、农学、毒理、计算机等多个学科。

    随着人们对毒理学、生态环境、安全性等方面的要求越来越高,导致农药的研发成本不断攀升。根据Phillips McDougall公司的统计,成功上市一个新产品通常需要筛选16万个化合物,用时12年,耗资约3.00亿美元。新农药创制难度大主要体现在:长周期、高投入、高风险、高回报。

 

    新农药创制流程大体包括先导产生、先导优化、开发、登记、商业化等步骤;是“设计-合成-测试-分析”的闭路循环,涵盖方法创新、产品创新、工艺或过程创新、应用创新等多个方面。

农药创制的6个层次

        据刘长令教授介绍,新农药创制可以分为6个层次,分别为:

(1)从已知化合物、已知中间体发现其新用途,或者发现可用于农药的用途。

(2)创制专利范围内的化合物,即选择性发明(me too、me better)。

(3)创制专利范围外的化合物(me too)。

(4)创制专利范围外的化合物(me better)。

(5)创制全新结构的化合物(me first/first in class)。

(6)创制全新作用机理的化合物(first in class)。

 

    刘教授说,从第1层次到第6层次,创新水平越来越高,性价比也越来越高,当然投入越来越大,风险也越来越高。国内创制的化合物多属于第1至第4层次,国外公司创制的化合物通常属于第4至第6层次。由于登记标准提高、登记费用也大幅提高、且专利保护力度在加强,市场竞争更激烈,因此刘长令教授建议我国创制的产品也要与国外接轨,尽管难度很大,但只要方法得当,成功的几率就会大幅提升,成本也会显著降低。从市场的角度来讲,我们要关注重大病、虫、草害,抗性的病、虫、草害以及新发生的病、虫、草害,这是我们的靶标,靶标正确了,方向就对了。

绿色农药必备的五要素

        “安全性高、效果好、成本低、专利权稳定、市场潜力大”是绿色农药必备的五大要素。刘教授强调,研究人员从研究之初就要充分考虑这五要素。新农药创制成功率之所以那么低,就是因为研究的时候没有充分考虑开发,尤其是安全性和成本。

 

    在整个研发过程中,化合物结构的设计至关重要,是农药创制的核心所在,它决定了后续的一切,决定了原材料、反应工艺、效果等,决定了产品能否成功上市以及是否具有市场竞争力;而后续的剂型、应用等研究,都是在化合物结构基础上的锦上添花。

中间体衍生化方法

        农药是有机小分子,任何一个产品,无论结构复杂或简单,都是由1个、2个或多个中间体或原料(即“片段”)经过化学反应得到。而中间体衍生化法是以市场需求为导向、在逆合成分析和基于片段的药物设计基础上创建的。这是刘长令教授团队经过20多年的创新研究与实践总结出来的普适性方法,其包括直接合成法、替换法和衍生法;专著《中间体衍生化法与新农药创制》可供参考。

    采用中间体衍生法,在研究之时,就考虑开发;在分子设计时就要考虑绿色农药必备的五要素。

    选用便宜易得、安全环保的原料,从而确保低成本,并提高合成化合物的安全性,降低高毒性的几率,提高创制的成功率。要尽量设计专利权外的化合物,突破专利垄断,保证专利权“三性”(新颖性、创造性、适用性)稳定。设计的化合物要采用常规的、易工业化的反应工艺,从而降低生产成本。设计分子时要以市场为导向,针对市场需求的靶标(如稗草等)进行筛选。如果防治效果好,再加之毒理学测试等符合要求,则该化合物的市场潜力一定很大。

三大类重磅产品诞生

        刘教授团队采用中间体衍生化法发明了三类非常有意义的化合物,包括全新结构的嘧啶胺类杀菌剂、具有新颖结构的吡唑醚类杀虫剂和含异噁唑的脲嘧啶类除草剂。这3类化合物专利权稳定、性价比高、可能拥有新作用机理。它们都有潜力成为“重磅产品”,市场前景广阔。

    早在20世纪50年代,研究人员就开始研究全新结构的嘧啶胺类化合物,先正达、拜耳、宇部兴产、巴斯夫、陶氏益农、杜邦、住友化学等公司都相继参加。该类产品不仅机理独特,可用于抗性治理,而且活性很高,但其致命的不足是,毒性太高(主要是急性经口毒性)。刘教授团队在没有前人成功经验的基础上,通过8年的艰苦努力,充分研究了这类化合物的“结构-活性-毒性关系”;他们以β-酮酸酯为原料,得到嘧啶化合物,再进行优化研究,最终成功创制了低毒(或微毒)、高活性、高性价比的嘧啶胺类杀菌剂1602、1603。试验表明,1602、1603的急性经口毒性LD50值分别为:4,300、>5,000 mg/kg。其急性毒性甚至比食盐(LD50值:3,000 mg/kg)还低。

    而且,杀菌剂1602、1603 的专利“三性”全面接受,形成了稳定的自主知识产权,其专利有效期至2036年。

    杀菌剂1602、1603的成本相当于或低于氟吗啉,但其对黄瓜霜霉病的防效明显优于氟吗啉、银法利、氰霜唑等;在相同剂量的情况下,其防效可与增威赢绿媲美。两者对黄瓜白粉病的防效优异,其活性是目前防治黄瓜白粉病的优秀药剂如吡唑醚菌酯、氟唑菌酰胺、苯醚甲环唑等的4~8倍。

    苯嘧磺草胺是由巴斯夫公司研制,是近20年来发现的最好的除草剂,可以有效防除阔叶杂草,但对禾本科杂草效果较差。而刘教授团队创制的除草剂1604不仅禾阔双除,而且防效优异。

    试验表明,除草剂1604在60 g a.i./hm2的情况下,对决明、野西瓜苗、青葙、野大豆、千金子等杂草的防效均在90%以上。而苯嘧磺草胺在120 g a.i./hm2的情况下,在防治阔叶杂草时,其效果与1604一致;而对禾本科杂草,1604的防效要好很多。同样地,如果对禾本科杂草(如稗草、看麦娘、狗尾草等),1604的防效显著优于苯嘧磺草胺,均在90%以上。而且,1604对抗性牛筋草、抗性小飞蓬的防效优异,如果与草甘膦混配,则效果更佳。

    另外,先正达2018年在美国进行了相关的田间试验,试验表明,除草剂1604的防效优于草铵膦、苯嘧磺草胺、唑草酮、丙炔氟草胺,尤其对禾本科杂草防效优异。

源头把控,持续创新

        由于管理制度更加严苛,对安全环保的要求不断提升,加之研发难度加大、市场竞争激烈等,近年来,我国农药市场发生了很大变化,整合、并购不断上演。但无论市场如何变化,创新不变。唯有创新,才能提高产品质量和市场竞争力,实现良性循环。

    刘长令教授说,企业要长久存在,就必须进行创新,包括化合物创新、工艺创新、应用创新等。而且创新之初就要充分考虑好产品必备的五要素,要从源头把控,精心设计化合物结构,选择便宜、易得、安全的原料和中间体,采用绿色反应和常规工艺,少用水作溶剂,有效降低“三废”,打造高性价比、差异化产品,实现可持续发展。